Choroba Huntingtona, śmiertelna, dziedziczna choroba neurodegeneracyjna, jest spowodowana błędem genetycznym obecnym przy urodzeniu, ale jej objawy często nie pojawiają się aż do połowy dorosłości. Naukowcy z Washington University School of Medicine w St. Louis próbują zrozumieć, w jaki sposób proces starzenia się wywołuje początek objawów, mając nadzieję, że taka wiedza może wskazać sposoby leczenia, które opóźnią lub zapobiegną neurodegeneracji.
Choroba Huntingtona: nowe badania
Nowe badania przeprowadzone przez Uniwersytet Waszyngtoński wskazują, że wraz z wiekiem pacjentów choroba stopniowo upośledza ważny proces porządkowania komórek zwany autofagią, który jest odpowiedzialny za usuwanie odpadów z komórek. Proces ten jest istotny w chorobie Huntingtona, ponieważ nagromadzenie odpadów w określonym rodzaju neuronów prowadzi do przedwczesnej śmierci tych komórek.
Badacze wykazali również, że wzmocnienie szlaku autofagii w takich neuronach, które powstały z komórek skóry pacjentów z Huntingtonem, chroni te komórki przed śmiercią.
„Nasze badanie ujawnia, jak starzenie się wyzwala utratę kluczowego procesu autofagii — i podpowiada, jak możemy spróbować przywrócić tę ważną funkcję, w celu opóźnienia lub nawet zapobiegania chorobie Huntingtona”, powiedział starszy autor Andrew S. Yoo, PhD, profesor biologii rozwojowej z Washington University.
Badanie, opublikowane 27 października w czasopiśmie Nature Neuroscience, może również zaoferować wskazówki do zrozumienia spadku zdolności poznawczych w procesie starzenia się.
Choroba Huntingtona: co niszczy
Choroba Huntingtona niszczy specyficzny rodzaj komórek mózgowych zwanych neuronami średniospinowymi, których utrata powoduje mimowolne ruchy mięśni, upośledzenie sprawności umysłowej i spadek zdolności poznawczych. Pacjenci żyją zazwyczaj około 20 lat od momentu pojawienia się pierwszych oznak choroby.
Na potrzeby tego badania naukowcy przeprogramowali komórki skóry pacjentów w neurony średniospinowe przy użyciu opracowanej przez siebie techniki, która umożliwia bezpośrednią transformację dorosłych komórek skóry w różne typy komórek mózgowych, w zależności od specyficznej receptury cząsteczek sygnalizacyjnych, na które komórki skóry są narażone. Bardziej powszechne techniki obejmują wykorzystanie komórek macierzystych — ale komórki macierzyste resetują zegary biologiczne komórek do wczesnego stanu rozwojowego, co nie jest przydatne przy badaniu chorób, które stają się symptomatyczne dopiero w dorosłości.
„Zebraliśmy próbki komórek skóry od różnych pacjentów w różnym wieku i modelowaliśmy chorobę przed i po rozwinięciu się objawów, co pozwoliło nam zidentyfikować różnice między młodszymi i starszymi pacjentami z chorobą Huntingtona” – powiedział Yoo. „Wiedzieliśmy, że musi być jakaś zmiana, która zachodzi wraz z wiekiem pacjentów. Wszyscy oni mają mutację genetyczną w genie Huntingtina. Chcieliśmy znaleźć różnicę między młodymi pacjentami, którzy nie mają żadnych objawów, a starszymi, którzy aktywnie wykazują oznaki choroby.”
Choroba Huntingtona: odkrycie naukowców
Yoo i jego współpracownicy, w tym współautorzy Youngmi Oh, PhD, i Seongwon Lee, PhD, obaj pracownicy naukowi w laboratorium Yoo, odkryli, że neurony średniospinowe przeprogramowane z komórek skóry starszych pacjentów z objawową Huntingtona produkowały bardzo wysokie poziomy cząsteczki mikroRNA o nazwie miR-29b-3p. Tego wysokiego poziomu nie zaobserwowano w przeprogramowanych neuronach młodszych pacjentów z Huntingtonem ani w przeprogramowanych neuronach od zdrowych osób w każdym wieku. Badacze wykazali, że mikroRNA uruchomiło łańcuch zdarzeń, który obejmował upośledzenie autofagii w tych komórkach. Kiedy komórki skóry zakończyły konwersję w neurony, zaczęły produkować problematyczne mikroRNA, autofagia zwolniła, a komórki zaczęły umierać.
Badacze wykazali, że obniżenie poziomu tego mikroRNA pozwoliło na kontynuację autofagii i uchroniło neurony przed śmiercią. Ponadto odkryli, że wzmocnienie autofagii związkiem chemicznym o nazwie G2 chroniło chore neurony przed śmiercią. W miarę jak badacze zwiększali dawkę G2, poprawiała się również ochrona przed śmiercią komórek.
G2 pochodzi z serii analogów, które zostały odkryte w laboratoriach współautorów Davida Perlmuttera, MD, wicekanclerza wykonawczego ds. medycznych, dziekana George’a i Carol Bauer School of Medicine oraz Spencera T. i Ann W. Olin Distinguished Professor; Gary’ego Silvermana, MD, PhD, profesora Harriet B. Spoehrer i kierownika Wydziału Pediatrii; oraz Stephena C. Pak, PhD, profesor pediatrii w Division of Newborn Medicine. G2 został zidentyfikowany w wyniku badań przesiewowych w poszukiwaniu leków zwiększających autofagię, które mogłyby skorygować komórkową akumulację wariantu alfa-1-antytrypsyny Z, która powoduje chorobę wątroby w niedoborze alfa-1-antytrypsyny (ATD). Związki G2 mogą zatem stanowić atrakcyjnych kandydatów do zapobiegania neurodegeneracji w chorobie Huntingtona, chorobom wątroby w niedoborze alfa-1-antytrypsyny i być może innym chorobom, w których nieprawidłowe gromadzenie się źle uformowanych białek jest toksyczne dla komórek.
Choroba Huntingtona: porównanie objawów
Badanie ujawniło również to, co może być ciekawą wskazówką dla zrozumienia spadku zdolności poznawczych w normalnym procesie starzenia. Porównując neurony z objawami z neuronami przed objawami oraz ze zdrowymi neuronami zarówno młodych, jak i starszych osób, badacze odkryli, że neurony zdrowych starszych osób produkowały nieznacznie podwyższony poziom szkodliwego mikroRNA, ale w znacznie mniejszych ilościach niż neurony pacjentów z objawami choroby Huntingtona. Badanie sugeruje, że nawet w normalnym, zdrowym starzeniu się, neurony średniospinowe stopniowo produkują niskie poziomy tego mikroRNA, co może zakłócać zdrowy komórkowy porządek autofagii.
„Poprzez modelowanie różnych etapów choroby w całym okresie życia, możemy zidentyfikować, w jaki sposób starzenie się odgrywa rolę w pojawieniu się choroby” – powiedział Yoo. „Mając te informacje, możemy zacząć szukać sposobów na opóźnienie tego początku. Nasze badania sugerują również, że cząsteczka wywołująca początek choroby Huntingtona może odgrywać pewną rolę w związanym z wiekiem spadku funkcji neuronów. Zrozumienie elementu starzenia się, który zapoczątkowuje neurodegenerację może pomóc w opracowaniu nowych strategii leczenia i zapobiegania chorobie Huntingtona i innym schorzeniom neurodegeneracyjnym, które rozwijają się w starszym wieku.”
Yoo i jego zespół pracują również z innymi współpracownikami wykorzystując swoją technikę przeprogramowania komórek do badania form choroby Alzheimera, tauopatii i innych schorzeń neurodegeneracyjnych.
Praca ta była wspierana przez National Institutes of Health (NIH), numery grantów RF1AG056296 i R01NS107488; Cellular and Molecular Biology Training Program, numer grantu T32 GM007067; Cure Alzheimer’s Fund; CHDI Fund; Hereditary Disease Foundation Grant; Farrell Foundation Fund; oraz Mallinckrodt Scholar Award.
Źródło: Washington University School of Medicine. Julia Evangelou Strait
